Pekar var en pionjär inom den självbiografiska serien med sin undergroundserietidning American Splendor, där han skrev manus till serier som skildrade olika små episoder ur han eget liv som arkivassistent på ett sjukhus, och som tecknades av olika tecknare, däribland mångårige vännen Robert Crumb. Pekar var också jazzälskare och verksam som kritiker i olika publikationer. Det var genom den gemensamma kärleken till jazzen som han lärde känna Crumb, och via dennes serier kom han att inse seriemediets potential och inspirerades att börja göra serier själv.
Under senare år har han publicerat flera längre serieberättelser, framför allt serieromanen ”Our Cancer Year” (1994) om sin kamp mot cancern, och på 2000-talet flera miniserier och serieromaner som bland annat getts ut på Vertigo. En uppmärksammad film om honom, ”American Splendor”, kom 2003.
Pekar påträffades död i sitt hem i Cleveland av sin hustru, serieskaparen Joyce Brabner.